Multisisteminė atrofija (daugiasisteminė degeneracija) (G 90.3)

Apibrėžimas. Progresuojanti sporadinė nežinomos etiologijos neurodegeneracinė liga, pasireiškianti autonomine, ekstrapiramidine, piramidine ir smegenėline disfunkcija. Multisisteminė atrofija (MSA) – jungtinis diagnostinis terminas, apimantis strionigrinę degeneraciją (SND), olivopontocerebelinę atrofiją (OPCA) ir Shy-Drager sindromą (SDS). Šį terminą 1969 m. pasiūlė J. G. Graham ir D. R. Oppenheimer.

Epidemiologija. Dėl diagnostinių kategorijų painiavos sergamumas MSA nėra tiksliai žinomas. Manoma, kad jis esti 2–15 atvejų 100 000 gyventojų. Pastaraisiais metais ši liga diagnozuojama vis dažniau. Dažniausiai serga 50–60 metų žmonės, vyrai dažniau negu moterys.

Etiologija ir patogenezė. MSA etiologija nežinoma, o patogenezė neaiški. Genetiniai veiksniai, atrodo, nereikšmingi. Sergančių asmenų kraujyje nustatoma sumažėjusi superoksido dismutazės (SOD1) koncentracija, todėl susidaro sąlygos kauptis laisviesiems radikalams ir ypač toksiškam peroksinitritui. Nustatytas sumažėjęs galvos smegenų derivuoto neurotrofinio faktoriaus poveikis dryžuotojo kūno ir blyškiojo kamuolio nervinėms ląstelėms, todėl manoma, jog viena iš degeneracijos priežasčių gali būti neurotrofinio faktoriaus stoka. Sergant MSA, pakinta feritino, hemosiderino ir neuromelanino koncentracija; nustatyta sulėtėjusi kaktinių skilčių ir smegenėlių žievės, pamato mazgų ir smegenų kamieno kraujotaka, sutrikęs šių sričių gliukozės metabolizmas. Kai yra strionigrinė degeneracija, būna pakitę dopamino D2 receptoriai (sumažėjęs dopamino prisijungimo vietų skaičius). Sergant Shy-Drager sindromu, sumažėja adrenalino, noradrenalino kiekis bei renino aktyvumas, todėl nepakankamai aktyvinama simpatinė nervų sistema. Dėl pažeistų preganglinių autonominės nervų sistemos skaidulų sutrinka prakaitavimas, salivacija, šlapinimasis, seksualinė ir ašarų išskyrimo funkcija. Kadangi autonominės nervų sistemos reflekso lankai yra pažeisti, mažėja kraujospūdis vertikalioje kūno padėtyje, pasireiškia galvos smegenų hipoperfuzija, sukelianti ortostatinę sinkopę. Kai kurie autoriai nurodo, kad Shy-Drager sindromas gali atsirasti sergant anemija bei sumažėjus kraujyje eritropoetino, nes tuomet nepakankamai stimuliuojama simpatinė nervų sistema.

Patologija. MSA būdinga progresuojanti daugelio centrinės nervų sistemos dalių atrofija, ypač ryški kaktinių skilčių, tilto, smegenėlių, uodeguotojo branduolio, kiauto, blyškiojo kamuolio, juodosios medžiagos, apatinės alyvos, locus coeruleus ir tarpinių smegenų gumburo. Pažeidžiama ekstrapiramidinė ir piramidinė sistemos, didžiųjų pusrutulių žievė, smegenų kamienas, smegenėlės, centrinė ir periferinė autonominė nervų sistema. Mikroskopu tiriant galvos smegenis, nustatoma stipri g. precentralis, g. frontalis superior, g. postcentralis ir g. parietalis inferior sričių gliozė, ryški baltosios smegenų medžiagos demielinizacija. Būna degeneravusios smegenėlių žievės Purkinjė ir grūdėtosios ląstelės, apatinių alyvų, dorsalinio klajoklio nervo branduolio, priekinių ir šoninių nugaros smegenų ragų ląstelės, sumažėjęs žievinio nugaros laido, vidinės, išorinės ir kraštinės kapsulės skaidulų skaičius. Galvos smegenų didžiųjų pusrutulių žievės, smegenų kamieno, smegenėlių ir nugaros smegenų neuronuose bei oligodendrogliocituose būdingi MSA glialiniai citoplazminiai intarpai. Tai pjautuvo ar ovoido formos 20–30 nm skersmens sulipę „siūleliai“ (filamentai). Jų kilmė ir vaidmuo, prasidedant MSA, dar nepakankamai aiškus.

Klinika.  Multisisteminė atrofija yra jungtinis diagnostinis terminas, apimantis tris klinikines formas: strionigrinę degeneraciją, olivopontocerebelinę atrofiją ir Shy-Drager sindromą. Tačiau liga dažniausiai prasideda kurios nors vienos formos klinika (tuomet rašoma šios klinikinės formos diagnozė) ir tik jai progresuojant atsiranda kitų formų simptomų.

Strionigrinė degeneracija (SND). Strionigrinė degeneracija pasireiškia parkinsonizmo simptomais. Vyrauja bradikinezija ir rigidiškumas. Tremoras, dažniausiai neryškus ir netipiškas, pasitaiko 1⁄3–2⁄3 atvejų. Parkinsonizmo simptomai dažniausiai prasideda simetriškai abiejų kūno pusių. Demencija – retas reiškinys. SND būdinga mažas levodopos preparatų efektyvumas, nors jaunesniems asmenims, susirgusiems šia liga, kol dar nėra degeneravę dopaminerginių neuronų receptoriai, atsakas į gydymą šiais preparatais gali būti geras. SND būdinga labai greita parkinsoninio sindromo eiga. Jau po 3 metų nuo ligos pradžios nustatoma 3-ioji ligos stadija (pagal Hoehn-Yahr parkinsonizmo stadijų skalę), o po 4–5 metų – 5-oji ligos stadija (ligonis be pagalbos nepasikelia iš lovos ar vežimėlio). Jei multisisteminė atrofija prasideda SND klinika, ligai progresuojant, atsiranda simptomų, būdingų OPCA ir SDS. Ypač dažnai (98 % ligonių) išryškėja ANS disfunkcija (posturalinis nestabilumas, šlapimo ar išmatų nelaikymas ar susilaikymas, sumažėjęs prakaitavimas, ortostatinės hipotenzijos simptomai), kuri yra daug sunkesnė ir stipresnė negu sergant Parkinsono liga. Taip pat būdingi piramidiniai (63 % ligonių) ir smegenėlių (42 % ligonių) pažeidimo simptomai. Shy-Drager sindromas (SDS). Šis sindromas apibrėžiamas kaip autonominės nervų sistemos disfunkcija (nepakankamumas) kartu su kitais centrinės nervų sistemos pažeidimo simptomais. Multisisteminė atrofija SDS prasideda rečiau negu SND, tačiau literatūroje nurodoma, kad 41 % ligonių MSA pasireiškia būtent SDS. Pagrindinė ir dažniausia klinikinė SDS apraiška – ortostatinė hipotenzija, kai sistolinis kraujospūdis sumažėja 20 mmHg ar daugiau arba diastolinis 10 mmHg ar daugiau pastovėjus 3 min. Jai būdingi šie simptomai: silpnumas, nuovargis ir mieguistumas (85 % ligonių), galvos svaigimas (83 %), regos sutrikimai (53 %), skausmingi kaklo paravertebriniai taškai (53 %), sinkopė (45 %), kramtymo raumenų skausmas (13 %). Visi šie simptomai susilpnėja ar išnyksta ligoniui gulint, o sustiprėja atsisėdus ar atsistojus. Svaigimas ir kaklo skausmas sustiprėja šiltesnėje patalpoje, susijaudinus, kilnojant rankas į viršų ar pavalgius. Svaigimo, sinkopės ir regos sutrikimų priežastis – cerebrinė hipoperfuzija, o kaklo ir kramtymo raumenų skausmo priežastis, manoma, yra pačių raumenų hipoperfuzija. Ligos pradžioje kraujospūdis sumažėja ligoniui atsistojus, o vėliau – atsisėdus ar net šiek tiek pakėlus galvą. Be ortostatinės hipotenzijos, SDS būdingi ir kiti autonominės nervų sistemos disfunkcijos simptomai: išmatų ir šlapimo nelaikymas ar susilaikymas, impotencija, sumažėjęs prakaitavimas bei seilių ar ašarų išsiskyrimas, balso klosčių parezė ir miego apnėja, širdies aritmijos ir kardiopulmoninis nepakankamumas. Ligai progresuojant, prisideda smegenėlių, ekstrapiramidinės ir piramidinės sistemos pažeidimo simptomų.

Olivopontocerebelinė atrofija (OPCA). Multisisteminė atrofija retokai prasideda OPCA simptomais (5 % ligonių). Ligai progresuojant, OPCA simptomų pasireiškia 47 % MSA sergančių asmenų. Pagrindiniai OPCA simptomai – ataksinė eisena ir galūnių ataksija. Kiti smegenėlių pažeidimo simptomai retesni: nistagmas (56 % ligonių), intencinis tremoras (33 %). Ligai progresuojant, atsiranda ir kitų MSA simptomų: autonominės nervų sistemos disfunkcija 94 % (posturalinis nestabilumas 50 %, pasikartojančios sinkopės 17 %, šlapimo nelaikymas 67 %, šlapimo susilaikymas 11 %, impotencija – 93 %), parkinsonizmas 50 %, piramidiniai simptomai 50 %, disartrofonija 94 %, naktinis stridoras – 33 % ligonių. Pažymėtina, kad 7 % atvejų MSA prasideda kartu SND, SND ir OPCA simptomais. Tada ligonių sveikatos būklė yra sunkesnė ir jie miršta anksčiau – per 3–6 metus.

Tyrimai.  Specifinių laboratorinių, instrumentinių ar neurovizualinių tyrimų, patvirtinančių MSA diagnozę, nėra. Įsisenėjusios ligos diagnostika nėra sunki ir remiasi būdingais klinikiniais kriterijais. Kai nėra būdingų progresuojančių simptomų komplekso (ypač ligos pradžioje), siūloma atlikti galvos KT ar MRT kitoms panašiai pasireiškiančioms ligoms atmesti. Autonominei disfunkcijai išaiškinti atliekami atitinkami mėginiai (Valsalvos, kvėpavimo, šalčio), galima nustatyti plazmos adrenalino, noradrenalino kiekį bei renino aktyvumą. Kartais atliekama sfinkterių ENMG.

Diagnostinės kategorijos ir diferencinė diagnostika.  Amerikos autonominė draugija ir Amerikos neurologijos akademija 1998 m. pasiūlė diagnostines galimos (possible), tikėtinos (probable) ir patvirtintos (definite) MSA kategorijas, vadovaudamasi 3 sričių pažeidimu: autonomine ar šlapinimosi disfunkcija, parkinsonizmu ir smegenėline disfunkcija. Galima MSA diagnozė nustatoma, kai yra vienas iš nurodytų pažeidimų ir du kitų atskirų sričių pažeidimo simptomai. Tikėtina MSA diagnozuojama esant autonominei ar šlapinimosi disfunkcijai ir nepakankamai levodopos preparatais koreguojamam parkinsonizmui ar smegenėlių disfunkcijai. Patvirtinta MSA diagnozė nustatoma tik patologinio tyrimo metu radus daug glialinių citoplazminių intarpų, susijusių su strionigrine ir olivopontocerebeline degeneracija. Kai multisisteminė atrofija prasideda SND simptomais, ją visada tenka skirti nuo Parkinsono ligos. Tačiau Parkinsono liga dažniausiai prasideda jaunesniems žmonėms (apie 50-uosius gyvenimo metus) negu SND (apie 60-uosius metus). Sergant SND, iš pat pradžių parkinsonizmo reiškiniai pasireiškia abiejų kūno pusių simetriškai, o Parkinsono ligos pradžiai labai būdingas asimetriškumas. Multisisteminė atrofija progresuoja greičiau negu Parkinsono liga, gerokai anksčiau išryškėja posturalinio nestabilumo klinika. Kai yra MSA, nepakankamai efektyvūs levodopos preparatai. MSA, prasidedančią SDS, reikia skirti nuo ligų, kurioms būdinga autonominė disfunkcija: anemijos, idiopatinės ortostatinės hipotenzijos, šeiminės disautonomijos (Rile-Day sindromo), lėtinių polineuropatijų (diabetinės, amiloidinės, ureminės, tiamino deficitinės, alkoholinės), ūminių polineuropatijų (porfirinės, Guillain-Barre sindromo), išsėtinės sklerozės, Parkinsono ligos, nugaros smegenų ligų bei vartojamų vaistų sukeltos autonominės nervų sistemos disfunkcijos. MSA, prasidėjusi OPCA, skirtina nuo kitų degeneracinių smegenėlių ligų. Pažymėtina, kad bet kuriuo sindromu prasidėjusi MSA greitai progresuoja, todėl netrukus pasireiškia kitų jos sindromų klinika ir diagnozė dažniausiai tampa aiški.

Gydymas.  Specifinio MSA sergančių asmenų gydymo nėra. Gydomi atskiri sindromai, kuriais ši liga pasireiškia. Strionigrinės degeneracijos gydymas. Sudėtiniai levodopos preparatai vartojimo pradžioje gali sumažinti rigidiškumą, bradikineziją ir posturalinį nestabilumą, tačiau efektyvūs tik maždaug pusei ligonių, be to, jų efektas, ir taip nedidelis, pamažu vis silpnėja. Paprastai gydyti pradedama nuo nedidelių dozių. Vaisto dozė pamažu didinama, iki gaunamas efektas arba pasireiškia toksinis vaisto poveikis. MSA sergantiems asmenims gali reikėti (ir jie gali toleruoti) daug didesnės levodopos dozės negu ligoniams, sergantiems idiopatine Parkinsono liga, tačiau dopaminerginiai nepageidaujami reiškiniai kartais gali būti gerokai stipresni (diskinezija, pykinimas), todėl levodopos dozę tenka didinti daug lėčiau negu sergant Parkinsono liga. Dopamino receptorių agonistų, NMDA antagonisto amantadino bei kitų antiparkinsoninių vaistų efektyvumas, gydant MSA sukeltą parkinsoninį sindromą, nėra galutinai įrodytas moksliniais tyrimais ir dažniausiai esti nepakankamas. 

Shy-Drager sindromo gydymas. Gydyti pradedama nevaistinėmis priemonėmis. Siekiant padidinti kraujo tūrį, rekomenduojama daugiau vartoti valgomosios druskos ir skysčių. Šios priemonės netaikomos tik esant širdies ar inkstų nepakankamumui. Centriniam veniniam spaudimui padidinti patariama dėvėti elastingas spaudžiamąsias kojines. Miegas lovoje pakeltu galvūgaliu padidina renino sekreciją ir padeda palaikyti kraujospūdį, nors tai nėra labai patogu ligoniui. Norint išvengti refleksinės periferinės vazodilatacijos, reikia vengti karštos aplinkos. Siekiant sumažinti n. vagus aktyvumą, patariama valgyti dažnai, bet po mažai. Vengtina staiga keisti kūno padėtį, ypač atsistoti ar atsisėsti. Ortostatinė hipotenzija gydoma ir vaistais. Vienas iš dažniausiai vartojamų vaistų – sintetinis mineralkortikoidas fludrokortizonas, kurį rekomenduojama pradėti vartoti po 0,1 mg 1 kartą per parą ir didinti iki 0,2 mg 2 kartus per parą, kartu reikia gerti daug skysčių. Dažnai skiriama alfa1 adrenoreceptorių agonisto midodrino. Pradedama nuo 2,5 mg 2 kartus per parą, pamažu didinant dozę iki 10 mg 3 kartus per parą. Gydant šiais vaistais, pasitaiko vadinamoji gulimos padėties hipertenzija. Šį nepageidaujamą vaistų poveikį galima sumažinti pakeliant lovos galvūgalį ir vengiant midodriną vartoti vakare. Jei šie vaistai neefektyvūs, mėginama sumažinti vazodilatacinį prostaglandinų poveikį slopinant jų sintezę indometacinu, kurio skiriama po 25 mg 3 kartus per parą valgant, jei reikia, jo dozę galima padidint iki 50 mg 3 kartus per parą. Skiriama ir netiesioginių simpatomimetikų – efedrino bei etilefrino, pastarojo vartojama po 5–10 mg 3 kartus per parą; alfa2 receptorių agonisto klonidino – po 0,15 mg 2 kartus per parą, didinant dozę iki 0,3 mg 2 kartus per parą, ypač kai ortostatinę hipotenziją lydi gulimos padėties hipertenzija. Mėginama gydyti ir beta adrenoblokatoriumi propranololiu pradedant nuo 20 mg 2 kartus per parą. Gulimos padėties hipertenzijai gydyti tinka nitroglicerinas, ypač ilgos rezorbcijos – transderminis. Paminėtinas ir eritropoetinams priklausantis alfa epoetinas, kurį rekomenduojama leisti po oda 25–50 VV/kg kūno masės 3 kartus per savaitę. Vienas iš naujesnių vaistinių priemonių ortostatinei hipotenzijai gydyti – somatostatino analogas oktreotidas, kurio veikimas aiškinamas žarnų vazodilatacinių peptidų išsiskyrimo slopinimu.

Prognozė.  Liga greitai progresuoja. Nuo simptomų pasireiškimo pradžios ligoniai vidutiniškai išgyvena 6–10 metų, pavieniai asmenys – ilgiau. Jei liga prasideda SDS ir yra atkakli ortostatinė hipotenzija, mirtis ligonį gali ištikti daug anksčiau.

Klinikinė neurologija. Antrasis pataisytas ir papildytas leidimas/ Budrys V. – Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2009. - 990 p.