Plaučių vėžys

Apibrėžimas. 99 proc. plaučių piktybinių navikų sudaro epiteliniai navikai (karcinomos), kilę iš bronchų, bronchiolių ar alveolių epitelio. Plaučiai yra dažniausia vyrų epitelinių piktybinių navikų vieta. Lietuvoje vyrų sergamumas plaučių piktybiniais epiteliniais navikais yra apie 86 atvejai iš 100 000 vyrų, o moterų – apie 18 atvejų iš 100 000 moterų.

Patologiniai morfologiniai pokyčiai. 2004 m. Pasaulio sveikatos organizacija patvirtino plaučių navikų histologinę klasifikaciją. Dažniausios morfologinės plaučių karcinomų formos yra plokščialąstelinė karcinoma ir adenokarcinoma (po 25–40 proc. atvejų), smulkių ląstelių (iki 20 proc. atvejų) karcinoma. Tyrimai rodo, kad vieno histologinio tipo plaučių karcinomos ląstelės gali spontaniškai ar gydant (chemoterapija ar radioterapija) diferencijuotis į kito tipo plaučių karcinomos ląsteles. Pagal savo (neoplazinių) ląstelių morfologinį ir funkcinį panašumą į normalias ląsteles kai kurios plaučių karcinomos skirstomas į keturis diferenciacijos laipsnius. Naviko diferenciacijos (piktybiškumo) laipsnis žymimas raide G. Didesnis skaičius rodo mažesnį naviko diferenciacijos laipsnį. 

Etiologija. Svarbiausias plaučių piktybinių epitelinių navikų etiologinis veiksnys yra tabako rūkymas. Cigarečių dūmuose yra apie 5 000 cheminių medžiagų, iš jų daugiau kaip 50 žino- mų kancerogenų. Rizikos laipsnis susirgti plaučių piktybiniu naviku tiesiogiai priklauso nuo surūkomų per dieną cigarečių skaičiaus ir rūkymo trukmės. Įvairių autorių duomenimis, tabako rūkymas didina riziką susirgti plaučių piktybiniais navikais nuo 2 iki 190 kartų (priklauso nuo surūkytų cigarečių skaičiaus). Pasyvus rūkymas iki 2 kartų padidina tikimybę susirgti plaučių karcinoma, palyginti su visai nerūkančiais žmonėmis. Apie 87–98 proc. visų plaučių karcinomų atvejų yra tiesiogiai susiję su tabako rūkymu. 16–18 proc. rūkalių suserga plaučių karcinoma. Rūkančios moterys plaučių karcinoma suserga anksčiau negu vyrai, nes yra imlesnės tabako dūmuose esantiems kancerogenams. Įrodyta, kad rūkymas sukelia plokščiųjų ląstelių, smulkiųjų ląstelių ir plaučių adenokarcinomą. Iki visuotinio rūkymo paplitimo po Pirmojo pasaulinio karo plaučių vėžys buvo reta liga, sergamumas juo buvo mažesnis kaip 5 atvejai iš 100 000 gyventojų. Pastarųjų metų duomenimis, plaučių vėžiu suserga 6 žmonės iš 100 000 nerūkančių asmenų, apie 55 asmenis iš 100 000 asmenų, surūkančius apie 10 cigarečių per dieną ir apie 300 žmonių iš 100 000 asmenų, surūkančių apie 40 cigarečių per dieną. Įvairių šalių epidemiologiniai tyrimai rodo, kad sergamumo plaučių vėžiu pokyčiai įvyksta praėjus 20–30 metų nuo rūkymo paplitimo pokyčių, t. y. dabar didėjantis rūkalių skaičius Lietuvoje po 20–30 metų padidins sergamumą ir mirtingumą nuo plaučių vėžio, ypač moterų. Vadinamųjų silpnų, švelnių cigarečių rūkymas sukelia tuos pačius neigiamus reiškinius. Pastaraisiais metais liaukiniu plaučių vėžiu sergama gerokai dažniau. Tai siejama būtent su vadinamųjų silpnų, švelnių cigarečių rūkymu. Norėdami gauti reikiamą nikotino kiekį, rūkaliai cigarečių dūmų įkvepia dažniau ir stipriau. Taip pažeidžiami smulkieji kvėpavimo takai, kuriuose dažniausiai susiformuoja liaukinis plaučių vėžys. Karcinogenai taip pat yra kai kurios pramonės medžiagos – arsenas, asbestas, chromas, degutas, dichlorometilo eteris, formaldehidas, kadmis, kristalinis silicis, nikelis, uranas, radonas ir kt. Lėtinė obstrukcinė plaučių liga yra nepriklausomas plaučių vėžio rizikos veiksnys. Ji padvigubina tikimybę susirgti plaučių vėžiu.

Patogenezė (kancerogenezė). Kancerogenezė – labai sudėtingas, keliais etapais vykstantis procesas. Pastaraisiais metais gauta nemažai duomenų apie ją, tačiau dar daug kas yra nežinoma. Skiriamos kelios kancerogenezės stadijos.

• Iniciacijos stadija. Veikiant karcinogenams, susidaro negrįžtamų (nuolatos žeidžiamos ląstelės) genetinės informacijos pokyčių (mutacijų). Tai pakopinis procesas, kuriam vykstant sužadintos ląstelės įgyja vis daugiau piktybinių savybių. Iniciacijos stadija nebūtinai pereina į transformacijos stadiją.

• Transformacijos stadija. Premaligninės ląstelės tampa vėžio ląstelėmis.

• Transformuotų (neoplazinių) ląstelių vietinis augimas. Vėžys paprastai auga infiltruo- damas ir pažeisdamas aplinkinius audinius. Tik bronchioloalveolinis plaučių vėžys dažniausiai auga palei alveolių sienelę neardydamas plaučių struktūros.

• Metastazės. Visų pirma plaučių vėžio metastazės limfa ar krauju patenka į plaučių šaknų ir tarpuplaučio limfmazgius. Tačiau kartais dėl limfagyslių ir venų anastomozių jis išplinta „praleisdamas“ vietinius limfmazgius. Plaučių vėžys (išskyrus plokščialąstelinę karcinomą) paprastai išplinta ankstyvose stadijose. Eksperimentinių tyrimų su gyvūnais duomenimis, kiekvieną dieną į sisteminę kraujotaką patenka daugybė vėžio ląstelių.

Nors daugumą jų imuninė sistema sunaikina, kelios jų implantuojasi kituose organuose. Plaučių plokščialąstelinė karcinoma ir adenokarcinoma auga iš bronchų ir bronchų liaukų epitelio. Plaučių adenokarcinomos dažniausiai susiformuoja iš nevirpamųjų galinių ir kvėpuojamųjų bronchiolių Klaros ląstelių, muciną gaminančių ląstelių ir (ar) II tipo (gaminančių surfaktantą) alveolocitų. Skiriamos kelios preneoplazinės plaučių būklės (preneoplaziniai ląstelių pokyčiai) – bronchų epitelio displazija (sutrikęs, nevienodas ląstelių augimas, pleomorfizmas, gausu mitozių), carcinoma in situ, alveoles išklojančių pneumocitų atipinė adenomatozinė hiperplazija, difuzinė idiopatinė plaučių neuroendokrininių ląstelių hiperplazija. Manoma, kad svarbiausios preneoplazinės būklės yra bronchų epitelio displazija, carcinoma in situ (CIS) ir atipinė adenomatozinė hiperplazija. Plokščių ląstelių plaučių karcinomos etapai: pamatinių bronchų epitelio ląstelių hiperplazija, virpamojo epitelio ląstelių metaplazija į plokščią, jų displazija, carcinoma in situ, vėžys. Plokščių ląstelių karcinoma pirmiausia auga į broncho spindį, rečiau išilgai broncho, į tarpuplautį. Plokščių ląstelių karcinomos metastazės plinta santykinai lėčiau negu kitų histologinių tipų plaučių navikai. Iki 40 proc. rūkančių asmenų aptinkama bronchų epitelio displazija, o CIS aptinkama 4,3– 11,4 proc. rūkalių. Tyrimai rodo, kad rūkančio asmens bronchų sekrete ilgai (6–10 metus) aptinkama atipinių epitelio ląstelių ir displazijos požymių. Vidutiniškai 4–5 metus iki invazinio vėžio ryškiai atipinių ląstelių ar ląstelių, atspindinčių CIS, patenka į bronchų sekretą. Prieš 0,5–3 metus, iki vėžys bus matomas atliekant bronchoskopiją, atipinių ląstelių jau gali būti randama bronchų sekrete (skrepliuose). Atipinė adenomatozinė hiperplazija yra preneoplazinė būklė. Adenokarcinoma auga lėčiau negu plokščių ląstelių karcinoma, tačiau metastazės pradeda plisti gerokai anksčiau. Smulkių ląstelių plaučių vėžio preneoplazinė būklė tiksliai nežinoma. Ne visais atvejais preneoplazinė būklė transformuosis į vėžį. Nutraukus kontaktą su karcinogenu, preneoplaziniai pokyčiai gali išnykti, nors genomo pažeidimas neregresuoja. Apie 60 proc. visų preneoplazinių pokyčių regresuoja. Apie 30 proc. preneoplazinių pokyčių (išskyrus CIS) progresuoja iki CIS. Nežinoma, kokiai daliai ligonių, kuriems yra diagnozuota CIS, išsivystis invazinis vėžys. Manoma, kad dauguma CIS regresuoja per dvejus metus. Tik 10–20 proc. jų progresuoja iki vėžio. Tačiau beveik 50 proc. ligonių, kuriems nustatoma CIS, plaučių vėžys atsiranda kitose bronchų medžio vietose. Paprastai preneoplaziniai pokyčiai progresuoja iki vėžio per kelerius metus. Tačiau šio (latentinio) plaučių vėžio etapo trukmė yra nenuspėjama. Manoma, kad vėžio masės padvigubėjimo laikas (greitis) gali būti nuo 140 dienų iki 1400 dienų. Dažniausiai, kai aptinkamas plaučių vėžys, jis jau būna baigęs didesnįjį savo raidos etapą. Tyrimai rodo, kad jau esant 2 mm dydžio plaučių navikui įvyksta angiogenezė, t. y. įmanomas metastazavimas, o 5 mm dydžio navikas yra pasiekęs paskutinį savo natūralios eigos trečdalį ir jį sudaro apie 100 mln. ląstelių. Manoma, kad 10 mm dydžio plaučių vėžį sudaro trilijonas ląstelių, jis yra mažiausiai 20 mėnesių „senumo“ ir jau yra jo mikrometastazių. Eksperimentiniai darbai rodo, kad maždaug 1 cm dydžio navikas išskiria į sisteminę kraujotaką 3–6 mln. navikinių ląstelių per parą. Todėl net ankstyvoje stadijoje jau yra dauginių mikrometastazių.

Molekulinė biologija. Kad susiformuotų vėžys, turi įvykti esminių ląstelės pokyčių. Plaučių vėžio ląstelėms būdingos šios svarbiausios neoplazinės fenotipo savybės: autonominiai augimo signalai dėl onkogenų aktyvacijos; nejautrumas augimą slopinantiems signalams, apoptozės (genetiškai programuotos ląstelės žūties) išvengimas, deoksiribonukleorūgšties (DNR) atitaisymo defektas, neribotas replikacijos potencialas, angiogenezės (kuri būtina navikui augti ir plisti) aktyvacija, gebėjimas vietiškai plisti ir metastazuoti. Normali ląstelė tampa vėžinė pagal tokią schemą – veikiant aplinkos veiksniams (rūkant tabaką ir kt.) pažeidžiama ląstelės DNR. Normaliomis sąlygomis p53 baltymas, veikdamas per tam tikrus genus, greitai sustabdo ląstelės, kurios DNR pažeista, gyvavimo ciklą ir indukuoja jos apoptozę. Ląstelėms pakanka laiko atitaisyti DNR defektą. Tačiau kadangi ląstelės pažeidžiamos nuolat, įvyksta daug (10–20 ir daugiau) įvairių mutacijų. DNR defektas neatitaisomas. Įvyksta somatinių ląstelių genomo mutacija, aktyvinami augimą skatinantys onkogenai (cMYC, KRAS, EGFR, HER 2/neu ir kt.), vadinamieji navikų augimą slopinantys genai (p53, BRCA1, BRCA2, APC, RB1 ir kiti genai) tampa neaktyvūs (įvyksta mutacijos), sutrinka ląstelių apoptozę reguliuojančių genų (BCL2 ir kt.) funkcija. Tai lemia nevaldomą navikinių ląstelių proliferaciją, sumažėjusią apoptozę. Vykstant tolesnėms mutacijoms, organizmo imuniniai mechanizmai nebesunaikina vėžio ląstelių. Gerokai didesnė tikimybė, kad normali ląstelė taps vėžine, yra asmenims, kurie paveldėjo DNR defektus (kurių būna ir savaime) atitaisančių genų mutacijas (pvz., citochromo P450 šeimos geno CYP1A1 ir kt.).

Klinikiniai simptomai. Apie 10 proc. ligonių diagnozės nustatymo metu niekuo nesiskundžia. Plaučių vėžio simptomai yra nespecifiniai. Jie priklauso nuo pirminės vėžio lokalizacijos, jo plitimo į tarpuplautį, metastazių plitimo ir paraneoplazinių sindromų. Nors lėtinis kosulys yra reikšmingas simptomas, leidžiantis įtarti plaučių vėžį, rūkaliams jį dažniausiai sukelia lėtinis bronchitas. Todėl jis netenka diagnostinės vertės šios didžiausios plaučių vėžio rizikos grupės ligoniams.

Pirminio plaučių vėžio simptomai. Dažniausiai pasitaikantys yra kosulys, kraujo iškosėjimas, recidyvinė ar nesirezorbuojanti pneumonija, dusulys, švokštimas, stridoras ir krūtinės skausmas. Ligonis, jei plaučių vėžys yra stambiame bronche, paprastai skundžiasi kosuliu. Vėliau atsiranda dusulys, dažniausiai nulemtas bronchų spindžio susiaurėjimo, vėžinis pleuritas arba limfangitas. Jei vėžys apima smulkiuosius bronchus (periferinis plaučių vėžys), ilgai gali nebūti jokių ligos simptomų. Ligoniai taip pat gali skųstis kraujo iškosėjimu, krūtinės skausmu. Sergant adenokarcinoma, gali būti bronchorėja (greitesnė bronchų išskyrų gamyba ir skrepliavimas). Manoma, kad bronchorėją lemia sutrikusi endogeninių prostaglandinų (ciklooksigenazės) funkcija. Bronchorėja sukelia bronchų obstrukciją, kartais dėl to ir ligonio mirtį. Kai vėžys siaurina bronchus, auskultuojant plaučius, gali būti lokalios bronchų obstrukcijos požymių (tam tikroje plaučių vietoje girdima sausų karkalų). Kitais atvejais gali būti girdima smulkių drėgnų karkalų, susilpnėjęs kvėpavimas. Kai bronchus užkemša vėžio masės, gali susiformuoti plaučių pūlinys, kuriam būdingas karščiavimas ir kiti respiracinės infekcijos simptomai.  Savotiškai pasireiškia plaučių viršūnės vadinamasis Pancoast navikas. Jis gali peraugti antrąjį ir trečiąjį šonkaulius, petinį rezginį (plexus brachialis), poraktikaulines kraujagysles, simpatinės grandinės nervų mazgus, stuburo slankstelius. Pancoast navikui būdingas peties ar krūtinės skausmas, plintantis į kaklą, rankų smulkiųjų raumenų nykimas, alkūnkaulio paviršinis skausmas ir parastezija.

Plaučių vėžio plitimo į tarpuplautį simptomai. Vėžiui išplitus į tarpuplautį, pasireiškia tarpuplaučio organų pažeidimo simptomų – užkimęs balsas (nervus laryngeus recurrens pažeidimas), sutrikęs rijimas, vena cava superior sindromas (galvos skausmas, regos sutrikimas, veido paburkimas ir pilnakraujystė, dusulys, kaklo venų paburkimas, paviršinės kolateralinės venos odoje), Hornerio (Horner) sindromas (enoftalmas, ptozė, miozė, anhidrozė, diafragminio nervo (nervus phrenicus) pažeidimo simptomai (vieno diafragmos skliauto relaksacija – pakilimas ir sumažėjęs, išnykęs arba paradoksinis judėjimas); širdies pažeidimas (skystis perikardo ertmėje, supraventrikulinė aritmija).

Plaučių vėžio metastazių kituose organuose sukeliami simptomai. Plaučių vėžys dažniausiai metastazuoja į viršraktikaulinius limfmazgius, kepenis (pasireiškia svorio kritimu, anoreksija, skausmu epigastriume, kepenų padidėjimu ir padidėjusiu kepenų fermentų aktyvumu kraujyje, vėlyvoje stadijoje – gelta ir ascitu), antinksčius (dažniausiai nesukelia klinikinių simptomų), galvos (dažniausiai pasireiškia galvos skausmu, pykinimu, vėmimu, hemiplegija, galvinių nervų pažeidimu, sumišimu ir asmenybės pokyčiais) bei stuburo smegenis, kaulus, inkstus, odą ir pilvo limfmazgius.

Paraneoplazinių sindromų ir konstituciniai simptomai. Šie simptomai pasireiškia dėl plaučių vėžio ar jo metastazių išskiriamų medžiagų bei organizmo reakcijos į naviką. Jų pasitaiko maždaug 10 proc. plaučių vėžiu sergančių asmenų. Paraneoplazinių sindromų ir konstituciniais simptomais paprastai pasireiškia išplitęs nesmulkialąstelinis plaučių vėžys. Dažniausiai pasitaiko būgno lazdelių formos pirštai, hiperkalcemija (pasireiškia poliurija, troškuliu, vidurių užkietėjimu, pilvo skausmu, sumišimu, galvos skausmu, mieguistumu, traukuliais, koma), antidiurezinio hormono trūkumo simptomai (hiponatremija, sumažėjęs kraujo osmoziškumas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, sumišimas, sutrikusi sąmonė, traukuliai, koma), Kušingo (Cushing) sindromas (periferinės edemos, proksimalinių raumenų silpnumas, mėnulio formos veidas), hipoglikemija ar hiperglikemija, ginekomastija. Be to, gali pasitaikyti įvairių kitų periferinių nervų ir centrinės nervų sistemos bei odos pažeidimų, kacheksija, karščiavimas, tromboflebitas, trombocitozė, arterijų trombozė, anemija ir kt.

Tyrimo metodai. Ligos ir gyvenimo anamnezė, ligonio nusiskundimai ir objektyvūs tyrimo duomenys leidžia įtarti plaučių vėžį. Ligonį, kuriam įtariamas vėžys, reikia papildomai tirti.

Plaučių rentgeninis tyrimas. Visuomet būtina atlikti priekinę ir šoninę krūtinės ląstos rentgenogramas. Rentgeninė plaučių vėžio simptomatika yra įvairi. Rentgenogramose gali būti tos vietos plaučių apimties ir oringumo sumažėjimas, plaučio dalies atelektazė ir tarpuplaučio organų poslinkis į pažeistą pusę, lokalūs infiltraciniai plaučių pokyčiai, navikinis darinys ties plaučio šaknimi, periferinis ovalus plaučių darinys (dažniausiai su policikliniu kontūru, neretai matyti takelis į plaučių šaknį), sustorėjusi tos vietos bronchų siena, paryškėjęs peribronchinis audinys ir kt. Bronchoalveolinė adenokarcinoma gali pasireikšti mazgine, pneumonine ir difuzine forma. Svarbu nepamiršti, kad normalūs plaučių rentgeninio tyrimo duomenys nepaneigia plaučių vėžio.

Kompiuterinė plaučių tomografija. Tiriant kompiuteriniu tomografu, gali būti matomas darinys, infiltratas, plaučio atelektazė, naviko plitimas į krūtinės ląstos sieną, tarpuplautį ir kt. Jei atliekant kompiuterinę plaučių tomografiją įtariamas plaučių vėžys ar jau žinoma, kad ligonis juo serga, atliekant tyrimą būtina į veną sušvirkšti kontrastinio tirpalo. Tai leidžia tiksliau nustatyti naviko plitimą į tarpuplautį ir geriau įvertinti tarpuplaučio limfmazgius. Kompiuterinė plaučių tomografija yra gerokai jautresnis tyrimo metodas, palyginti su rentgenografija, nes leidžia aptikti kelių milimetrų dydžio darinius. Tačiau jos specifiškumas yra santykinai nedidelis, nes tik nedaug kompiuterinės tomografijos būdu pastebėtų darinių yra karcinomos. Plaučių vėžiui būdingiausi požymiai yra vadinamieji spindulėliai ir matinio stiklo vaizdo ploteliai aplink darinį (aureolės simptomas), šalia esančios pleuros sustorėjimas. Kompiuterinė plaučių tomografija (vadinamoji trijų matmenų naviko volumetrija – naviko dydžio ir masės nustatymas) taip pat gali būti naudojama gydymo veiksmingumui įvertinti. Plaučių vėžio diagnozė turėtų būti patvirtinta morfologiškai, todėl atliekama bronchoskopi- ja ir bronchoskopinė plaučių audinio biopsija, rečiau naudojami nebronchoskopiniai plaučių biopsijos metodai.

Bronchoskopija. Bronchoskopija yra svarbiausias plaučių vėžio diagnostikos metodas, nes jos metu plaučių vėžys dažniausiai tiesiogiai pamatomas, paimama medžiagos histologiniam ir kitiems tyrimams. Apie 80 proc. atvejų plaučių vėžys matomas bronche atliekant fibrobronchoskopiją. Tiriant matoma tiesioginių (navikas, lokali broncho gleivinės infiltracija, cirkuliariai siaurinanti broncho spindį ir kt.) arba netiesioginių (ekstrabronchinio spaudimo požymiai, išsiplėtusios bronchų keteros bei trachėjos bifurkacija ir kt.) vėžio požymių. Bronchoskopuojant įvertinamas vėžio išplitimas, netiesioginiai metastazavimo į bifurkacinius ir paratrachėjinius limfmazgius požymiai, atliekama biopsija. Prisimintina, kad vizualiai nepakitusi bronchų gleivinė nepaneigia plaučių vėžio. Todėl, kai yra plaučių karcinozės, limfangito ir periferinio plaučių vėžio rentgeninių požymių, gleivinės biopsija iš centrinių bronchų gali padėti verifikuoti neoplaziją. Jei įtariamas periferinis plaučių vėžys, atliekama bronchoskopinė (transbronchinė) plaučių audinio biopsija arba aspiracinė plaučių biopsija per odą, rentgenu kontroliuojant procedūrą.

Vėžio žymenys. Vėžio žymenys – tai medžiagos (ląstelės paviršiaus antigenai, citoplazmos baltymai, hormonai ir kt.), kurių normaliai organizme nėra arba yra tik pėdsakai, tačiau jų atsiranda sergant vėžiu. Pastaraisiais metais aptinkama vis daugiau naujų vėžio žymenų (karcinoembrioninis antigenas, neuronspecifinė enolazė, ragėjančių ląstelių vėžio antigenas ir kt.). Vėžio žymenų galima aptikti kraujyje, bronchoalveolinio lavažo skystyje. Tačiau dabar žinomi žymenys yra nepakankamai specifiški, todėl plaučių vėžio diagnostikai nenaudojami.

Kiti tyrimai. Kai dėl labai sunkios ligonio būklės negalima atlikti bronchoskopijos, svarbą įgauna citologinis skreplių tyrimas. Tačiau šio metodo jautrumas ir specifiškumas vėžio ląstelėms aptikti nėra didelis. Jei yra padidėjusių periferinių limfmazgių, atliekama jų aspiracinė punkcija arba biopsija.

Diagnostika. Plaučių vėžys diagnozuojamas remiantis bronchų ar plaučių biopsinės medžiagos histologinio tyrimo, kurio metu identifikuotas plaučių vėžiui būdingas audinys, duomenimis. Kai ligonio būklė labai sunki ir invaziniai tyrimo metodai gali dar paboginti būklę, plaučių vėžys gali būti diagnozuojamas remiantis skreplių citologinio tyrimo, kuriuo aptiktos vėžio ląstelės duomenimis ir tipiškais rentgeniniais plaučių pokyčiais. Ši liga gali būti nustatyta remiantis bronchoskopijos metu gautos medžiagos ar pleuros punktato citologinio tyrimo duomenimis, kai yra plaučių vėžiui būdingų rentgeninių pokyčių. Be morfologinio patvirtinimo plaučių vėžys gali būti diagnozuotas išimtiniais atvejais, kai ligonio būklė labai sunki ir yra nebejotinų išplitmo į kitus organus požymių. Jei įmanoma, visuomet reikia stengtis gauti pakankamai medžiagos ištyrimui, kad galima būtų ne tik sužinoti vėžio histologinį tipą, bet ir atlikti molekulinės biologijos tyrimus. Dabar visais atvejais, kai ligoniui pirmą kartą diagnozuojamas išplitęs nesmulkių ląstelių (išskyrus plokščių ląstelių) plaučių vėžys ar yra jo atkrytis, atlikti tyrimus dėl epidermio augimo faktoriaus receptorių (angl. epidermal growth factor receptor – EGFR) ir anaplazinės limfomos kinazės (angl. anaplastic lymphoma kinase – ALK) geno mutacijų. Kai kurie autoriai siūlo dėl EGFR mutacijų taip pat tirti plokščių ląstelių plaučių vėžiu sergančius ligonius, kurie niekada nerūkė arba jų rūkymo stažas mažesnis negu 15 pakmečių (1 pakmetis – kai vienerius metus rūkoma po 20 cigarečių per dieną).

Ankstyvoji plaučių vėžio diagnostika. Dar nėra geros ankstyvosios plaučių vėžio aptikimo strategijos (patikros). Nors kai kurių autorių teigimu, ankstyva plaučių vėžio diagnostika kol kas yra neįmanoma dėl jo biologinių savybių, vis dėlto mėginami įvairūs diagnostikos būdai. Kai kurie autoriai siūlo tirti tik tuos žmones, kuriems yra kokių nors plaučių ligos simptomų. Tačiau 85–90 proc. atvejų aptiktas vėžys jau būna įsisenėjęs. Kiti autoriai rekomenduoja kartą per metus atlikti krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą. Yra autorių, manančių, kad didelės rizikos žmonėms (rūkaliams, vyresniems kaip 55 metų) reikia atlikti krūtinės ląstos rentgeninį tyrimą ir citologinį skreplių tyrimą vėžio ląstelėms nustatyti 2 kartus per metus. Taip pat esama nuomonių, kad šiems žmonėms kartą per metus reikėtų atlikti fibrobronchoskopiją. Tačiau displaziją ar carcinoma in situ sunku diagnozuoti atliekant įprastą bronchoskopiją, nes pokyčiai yra tik kelių ląstelių gylio ir kelių milimetrų pločio. Diagnostiką pagerintų au- tofluorescencinė bronchoskopija, tačiau ji galėtų būti naudojama tik ribotam tiriamųjų skaičiui. Svarbu prisiminti, kad CIS gali būti kaip greta esančio invazinio plaučių vėžio palydovas (sinchroninė CIS) arba atsirasti po radikalios operacijos (metachroninė CIS). Atliekant kompiuterinę plaučių tomografiją, galima santykinai anksti aptikti plaučių vėžį, nes metodas yra gana jautrus, tačiau jo specifiškumas nedidelis (daug klaidingai teigiamų rezultatų). Todėl būtų tikslinga šį tyrimą atlikti reguliariai – vertinant pokyčių kaitą, tačiau ar tai pasiteisintų, duomenų nepakanka. Kitas ankstyvosios plaučių vėžio diagnostikos metodas – tyrimas automatiniais citometrais. Specialia kamera ištiriamos visos tepinėlio ląstelės. Taikant šį metodą, galima įvertinti daugiau kaip 120 ląstelės branduolio struktūros pokyčių. Tyrimo greitis – 1700 ląstelių bran- duolių per 30 min., ar 1000 tepinėlių per mėnesį. Šiuo metodu tiriami skrepliai, bronchų ar bronchoalveolinio lavažo skystis. Kai kurių autorių duomenimis, tyrimo jautrumas atipinėms ląstelėms bronchų lavažo skystyje aptikti yra apie 90 proc., specifiškumas – apie 72 proc., o skrepliuose – atitinkamai 54 proc. ir 96 proc. Tiriama galimybė nustatyti DNR pokyčius iškvepiamo oro kondensate.

Klasifikacija. Morfologiškai patvirtinus plaučių vėžį, dažniausiai reikia tirti toliau, siekiant jį apibūdinti (t. y. įvertinti išplitimą) pagal TNM (angl. T – tumor, N – node, M – metastasis) klasifikaciją ir priskirti tam tikrai stadijai, kad būtų galima parinkti tinkamiausią gydymą. Svarbiausi tyrimai, kuriuos rekomenduojama atlikti siekiant įvertinti plaučių vėžio išplitimą, yra kompiuterinė plaučių tomografija su angiografija (jei nebuvo atlikta diagnozuojant plaučių vėžį), pozitronų emisijos kompiuterinė tomografija (PET-KT), galvos smegenų magneti- nio rezonanso tyrimas, ultragarsinis kaklo ir vidaus organų tyrimas, endobronchinė sonoskopija, mediastinoskopija, torakoskopija.

Tarptautinė plaučių vėžio TNM klasifikacija. Tarptautinė 2009 metų 7-oji plaučių vėžio TNM klasifikacija dažniausiai naudojama nesmulkių ląstelių plaučių vėžiui klasifikuoti. Klinikinė (cTNM) klasifikacija rodo, kad duomenys yra gauti iki gydymo, o chirurginė patologinė (pTNM) klasifikacija – kad duomenys gauti operacijos metu ir ištyrus operacinę medžiagą. Tarptautinė plaučių vėžio stadijų klasifikacija. Įvertinus T, N ir M komponentus, nurodoma plaučių vėžio stadija. Klinikinė stadija yra svarbi pradiniam gydymui parinkti ir jo veiksmingumui vertinti, o remiantis patologine TNM galima tiksliau numatyti ligos prognozę. Kai abejojama, kurią kategoriją atitinkamiems T, N ar M komponentams pasirinkti, visais atvejais pasirenkama mažesnė. Nustatytos TNM kategorijos bei ligos stadija vėliau nekeičiamos. 

Smulkių ląstelių plaučių vėžio stadijų klasifikacija. Smulkių ląstelių plaučių vėžys taip pat gali būti klasifikuojamas pagal TNM klasifikaciją, tačiau dažniausiai klinikinėje praktikoje jis skirstomas į dvi stadijas – neišplitusį ir išplitusį vėžį, nors dėl stadijų tikslaus apibūdinimo nesutariama. Smulkių ląstelių plaučių vėžio stadijų klasifikacija:

• Neišplitęs vėžys (angl. limited) – vėžys apėmęs vieną plautį (t. y. pirminis navikas tiesiogiai neišplitęs už plaučio ribų), išplitęs į plaučio (-ų) šaknų ar tarpuplaučio limfmazgius bei vėžio pusės viršraktikaulinius limfmazgius (pastaba: esant metastazių tame pačiame plautyje, vėžys laikomas išplitusiu);

• Išplitęs vėžys (angl. extensive) – visi kiti atvejai, taip pat esant metastazių tame pačiame plautyje ar maligniniam pleuritui.

Plaučių vėžio išplitimo diagnostika. Plaučių vėžio gydymo taktikai parinkti ir ligos prognozei įvertinti labai svarbu išsiaiškinti jo išplitimo laipsnį. Tai ypač svarbu sergant nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, nes daliai ligonių, sergančių šia histologine vėžio forma, gali būti skiriamas chirurginis gydymas. Svarbu prisiminti, kad plaučių vėžio stadija nustatoma pagal didžiausius patvirtintus patologinius pakitimus. Praktiškai sudėtingiausias klausimas yra tiksliai ištirti sritinių limfmazgių (ne) pažeidimą (N stadija). Ypač svarbu žinoti, ar yra vėžio ląstelių N2 limfmazgiuose, nes tai rodo, kad plaučių vėžys yra išplitęs ne mažiau kaip vietiškai. Pirmasis išplitimo įvertinimo metodas turėtų būti kompiuterinė plaučių tomografija. Metodo jautrumas ir specifiškumas nedidelis. Vienintelis vėžio pažeisto limfmazgio požymis kompiuterinės tomografijos (KT) vaizduose yra jo dydis (padidėjusiu limfmazgiu laikytinas didesnis negu 1 cm dydžio limfmazgis, vertinant jį trumpojoje KT vaizdų ašyje). Todėl, jei KT vaizduose matomi dėl kitos priežasties padidėję limfmazgiai, radiologiškai klaidingai nustatoma vėlyvesnė stadija, negu yra iš tikrųjų. Įvairūs tyrimai parodė, kad dažniausiai šiek tiek (nuo 1,1 cm iki 1,5 cm dydžio) padidėję tarpuplaučio limfmazgiai yra nepažeisti vėžio. Tyrimai rodo, kad apie 40 proc. atvejų padidėjusiuose limfmazgiuose metastazių neaptinka- ma, tačiau jų randama maždaug 20 proc. nepadidėjusių limfmazgių. Plaučio vėžio išplitimo į tarpuplautį atžvilgiu tinkamumo rezekuoti požymiai yra naviko sąlyčio su tarpuplaučiu ilgis, mažesnis kaip 3 cm; sąlytis su aortos apskritimu, mažesnis kaip 90°; išlikęs riebalinis sluoksnis tarp tarpuplaučio ir naviko. Radiologiniai plaučių vėžio netinkamumo rezekcijai požymiai yra naviko plitimas į trachėjos keterą; aortos, pagrindinių plaučių arterijų ar stemplės apsupimas didesniu kaip 180° kampu. Antrasis tyrimo metodas yra pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija (PET-KT). Jei PET-KT tyrimo duomenys yra neigiami, labai didelė tikimybė, kad navikas neplinta į limfmazgius. Tačiau tyrimai rodo, kad maždaug 10 proc. pagal PET-KT duomenis nepakitusių limfmazgių bus rasta metastazių. Esant neurologinių simptomų, taip pat ligoniams, kuriems numatomas radikalus chirurginis gydymas, rekomenduojama atlikti galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimą, o įtarus metastazes kauluose – scintigrafiją. Po neinvazinių tyrimo metodų, esant indikacijų, atliktinos mažiausiai invazinės procedūros – periferinių limfmazgių, mazgų punkcija, pleuros ertmės punkcija. Kai pagal KT ir PET-KT duomenis metastazių požymių tarpuplaučio limfmazgiuose nėra, šių limfmazgių tirti invaziniais metodais nebūtina. Jei tyrimo metu pokyčių aptinkama, ligonį, kuriam galėtų būti atliktas radikalus chirurginis gydymas, būtina tirti toliau – atlikti endobronchinę sonoskopiją (angl. endobronchial ultrasound – EBUS) ir (ar) endoskopinę (endostemplinę) sonoskopiją (angl. endoscopic ultrasound – EUS) su tarpuplaučio limfmazgių punkcija, mediastinoskopiją ir (ar) diagnostinę torakoskopiją. Rekomenduojama tarpuplaučio limfmazgių invazinį tyrimą pradėti nuo endobronchinės arba endostemplinės sonoskopijos. Aptikus vėžio ląstelių, toliau tarpuplaučio tirti nereikia. Tačiau neradus vėžio ląstelių paneigti metastazių tarpuplaučio limfmazgiuose negalima, todėl rekomenduojama atlikti mediastinoskopiją arba videoasistuojamąją torakoskopinę operaciją (angl. video-assisted thoracoscopic surgery – VATS). Naviko išplitimą pleuros ertmėje morfologiškai galima patvirtinti atlikus pleuros ertmės punkciją, pleuros adatinę biopsiją, pleuroskopiją arba VATS. Ligoniams, kuriems numatomas radikalus chirurginis gydymas, tačiau įtariamos metastazės antinksčiuose, būtina atlikti jų biopsiją. Endobronchinės sonoskopijos su biopsija metu paprastai ištiriami 2R, 2L, 4R, 4L ir 7 sričių tarpuplaučio limfmazgiai. Galima verifikuoti metastazes ir 10R, 10L, 11R ir 11L sričių limfmazgiuose, tačiau nustatant plaučių vėžio stadiją šių sričių limfmazgiai tiriami nedažnai. EUS metodu per stemplės sieną galima atlikti 3p, 4L, 5, 6, 7, 8 ir 9 sričių limfmazgių punkciją. Žinotina, kad 3p, 5, 6, 8 ir 9 sričių limfmazgių pasiekti neįmanoma nei EBUS, nei standartinės mediastinoskopijos metodais. Standartinės (kaklinės) mediastinoskopijos metodu galima ištirti 2R, 2L, 4R, 4L ir 7 sričių limfmazgius. Praktiškai mediastinoskopija potencialiai operabiliam ligoniui rekomenduojama atlikti visais atvejais, išskyrus T1 naviką, kai PET-KT duomenimis naviko plitimo į tarpuplaučio limfmazgius požymių nėra, ir tuos atvejus, kai yra akivaizdūs radiologiniai plaučių naviko plitimo į tarpuplautį požymiai, yra tolimosios metastazės, vėžio ląstelių tarpuplaučio limfmazgiuose aptikta mažiau invaziniais metodais. Torakoskopijos metu gali būti apžiūri- ma ir imama bioptato iš 5, 6, 7, 8, 9 sričių limfmazgių. Sergant vadinamuoju Pankosto (angl. Pancoast) – pačios plaučių viršūnės vėžiu, indikuojamas magnetinio rezonanso tyrimas, nes šiam navikui būdingas vietinis plitimas į kitus organus. Sergant smulkių ląstelių plaučių vėžiu, dažniausiai praktiškai nėra labai svarbu ypač tiksliai nustatyti išplitimo krūtinės ląstoje, nes tokiu atveju, išskyrus labai retus ankstyvo vėžio atvejus, gydymo paprastai neskiriama. Praktiškai šie ligoniai skirstomi į tuos, kuriems galima chemoterapija ir radioterapija, ir tuos, kuriems dėl vėžio išplitimo galima tik chemoterapija. Tolimosioms metastazėms aptikti tikslinga atlikti pilvo organų kompiuterinę tomografiją, smegenų kompiuterinę tomografiją ar magnetinio rezonanso tyrimą, vidaus organų echoskopiją, kaulų rentgeninį tyrimą. Kai yra kraujo ląstelių sudėties pokyčių, rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų punkciją ar trepanobiopsiją. Įvairių autorių duomenimis, daugiau kaip 70 proc. nesmulkių ląstelių plaučių vėžio ir daugiau kaip 85 proc. smulkių ląstelių plaučių vėžio atvejų yra III ir IV stadijos.
Gydymas. Patvirtinus plaučių vėžio diagnozę ir patikslinus jo išplitimą, toliau būtina įvertinti ligonio būklę, t. y. galimybę skirti kiek įmanoma radikalesnį ir intensyvesnį gydymą. Standartinio plaučių vėžio gydymo nėra. Todėl konkrečiam ligoniui gydymas parenkamas individualiai, atsižvelgiant į morfologinę vėžio formą, jo stadiją, ligonio amžių, gretutines ligas. Tyrimai rodo, kad kitais atžvilgiais sveiki asmenys net plaučio pašalinimą toleruoja palyginti gerai. Deja, apie 90 proc. plaučių vėžiu sergančių ligonių rūko arba rūkė. Dauguma jų serga lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ir (ar) koronarine širdies liga. Nors plaučių rezekcija yra efektyviausias neišplitusio plaučių vėžio gydymo būdas, dėl pažengusios ligos ar sunkios gretutinės ligos ją galima atlikti tik 20–30 proc. visų plaučių vėžiu sergančių ligonių. Bloga plaučių funkcija didina mirštamumą ir neįgalumą po plaučių operacijos. Dėl to net 35– 40 proc. potencialiai anatomiškai galimų operuoti ligonių neoperuojama, nes jiems grėstų sunkios pooperacinės komplikacijos, didesnė perioperacinės mirties rizika bei reikšmingas gyvenimo kokybės pablogėjimas po operacijos. Todėl tinkamas ligonių funkcinės būklės įvertinimas ir atranka chirurginiam gydymui yra ypač svarbūs. Didesnės kaip 80 proc. būtinojo dydžio FEV1 ir DLCO rodiklių reikšmės rodo, kad plaučių funkcija yra nesutrikusi, todėl jos detaliau tirti nereikia. Esant paribinėms plaučių funkcijos rodiklių reikšmėms arba numatant, kad pooperacinės FEV1 ir DLCO rodiklių reikšmės bus mažesnės kaip 40 proc. būtinojo dydžio, privalu atlikti fizinio krūvio pajėgumo tyrimą. Pagal fizinio pajėgumo tyrimus galima geriau numatyti pooperacinių komplikacijų riziką negu pagal ramybės metu atliktus kvėpavimo ir širdies funkcijos testus. Numatant skirti chemoterapiją, būtina įvertinti ligonio funkcinę būklę pagal ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) skalę. Funkcinė būklė parodo ligonio tinkamumą chemoterapijai, t. y. kad potenciali nauda gali būti didesnė negu komplikacijų rizika. Gydymo planas būtinai turi būti aptartas su gydytojais specialistais – pulmonologu (jei jo nėra – chemoterapeutu), chirurgu ir radioterapeutu. Kai būtina, aptarimui kviečiami ir kiti specialistai (gydytojas patologas, skausmo klinikos gydytojas ir kt.). Nesmulkių ląstelių I ir II stadijos plaučių vėžio gydymas yra operacinis. Po sėkmingo operacinio I stadijos nesmulkių ląstelių plaučių vėžio gydymo chemoterapija ir radioterapija nerekomenduojamos. Tačiau II stadijos vėžiu sergantiems ligoniams rekomenduojama skirti pooperacinę (vadinamąją adjuvantinę) chemoterapiją platinos turinčio preparato pagrindu. Šiems ligoniams pooperacinė radioterapija kol kas nerekomenduojama, nes gyvenimo trukmės neprailgina. Tačiau jei operacija nebuvo radikali, rekomenduojamas vienas iš šių gydymo metodų: pakartotinė operacija, spindulinis arba chemospindulinis gydymas. Radikali radioterapija skirtina ir tais atvejais, kai yra kontraindikacijų operuoti. Sergantiems potencialiai rezektabiliu Pankosto (plaučių viršūnės) vėžiu, rekomenduojama ikioperacinė vadinamoji konkurentinė (vienu metu) chemoterapija platinos turinčio preparato pagrindu ir radioterapija. III A stadijos nesmulkių ląstelių vėžys gali būti gydomas įvairiai, nes šios stadijos ligonių būklė skiriasi. Kai vėžys nėra vietiškai labai išplitęs, galimas operacinis gydymas, bet paskui būtinai skiriama chemoterapija ir radioterapija (po chemoterapijos). Tais atvejais, kai yra nerezektabilus III A stadijos nesmulkių ląstelių vėžys ir yra labai padidėję tarpuplaučio limfmazgiai, rekomenduojama konkurentinė chemoterapija platinos turinčio preparato pagrindu ir radioterapija. Jei vėžys vietiškai išplitęs ar yra III B stadijos, skiriama chemoterapija ir radioterapija. IV stadijos ligoniai, kurių funkcinė būklė pagal ECOG skalę yra iki 2 balų, gydomi chemoterapija (vienu arba dviem vaistais), kai yra 2 balai – sprendžiama individuliai, kai daugiau negu 2 balai – skiriamas simptominis gydymas. Aptikus naviko epidermio augimo faktoriaus receptorių (angl. epidermal growth factor receptor – EGFR) mutacijų, skirtina biologinė terapija tirozikinazės inhibitoriais, o aptikus anaplazinės limfomos kinazės (angl. anaplastic lymphoma kinase – ALK) geno mutacijų – krizotinibas. Sergantiems neplokščialąsteliniu plaučių vėžiu kartu su standartine chemoterapija platinos pagrindu gali būti skiriama angiogenezės inhibitorių. Neišplitusio smulkių ląstelių plaučių vėžio gydymas yra radioterapija su chemoterapija (gali būti skiriama vienu metu – geriau, arba viena po kitos) bei profilaktinis galvos smegenų švitinimas (kad neatsirastų metastazių), o išplitusio – chemoterapija (platinos turinčio preparato pagrindu, net tuo atveju, kai ligonio būklė yra sunki), bet ne daugiau kaip 6 kursai. Profilaktiškai galvos smegenys švitinamos, nes plaučių vėžiui gydyti skiriami antinavikiniai vaistai nepereina hematoencefalinio barjero.
Ligonis, sergantis mišriu smulkių ir nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, gydomas kaip sergantis smulkių ląstelių vėžiu.

Operacinis gydymas. I–II, retkarčiais III A stadijos nesmulkių ląstelių plaučių vėžį galima gydyti chirurgiškai. Kai yra III B, IV stadija bei daugeliu atvejų III A stadija, ligoniams chirurginis gydymas netinka. Operacinis plaučių vėžio gydymas gali būti skiriamas ir tuomet, kai yra viena metastazė kitame plautyje, smegenyse ar antinkstyje, bet tokiu atveju metastazė taip pat pašalinama operaciniu būdu. Sergant smulkių ląstelių plaučių vėžiu, chirurginis gydymas galimas tik išimtiniais atvejais – kai yra I ligos stadija (iki operacijos histologiniu tyrimu paneigtos metastazės tarpuplaučio limfmazgiuose). Ligoniui, kuriam numatomas chirurginis gydymas, būtina atlikti plaučių funkcijos tyrimą ir elektrokardiografiją. Jei ligonis nedūsta įprastinio fizinio krūvio metu, nėra gretutinės intersticinės plaučių ligos, jo FEV1 yra didesnis kaip 80 proc. būtinojo dydžio (arba didesnis kaip 2 litrai), papildomai plaučių funkcijos tirti nereikia – ligonis tinkamas operaciniam gydymui. Jei yra reikšmingų klinikinių ar funkcinių sutrikimų, būtina atlikti fizinio krūvio mėginį ir širdies echoskopiją. Chirurginio gydymo kontraindikacijos yra: vyresnis kaip 80 metų ligonio amžius (kai numatoma atlikti pulmonektomiją); miokardo infarktas, įvykęs per paskutines 6 savaites; gyvybei pavojingas ritmo sutrikimas; ligonio funkcinė būklė yra 2–4 balai pagal ECOG; FEV1 rodiklio reikšmė mažesnė negu 1 l (ar mažesnė kaip 50 proc. būtinojo dydžio); hiperkapnija PaCO2 > 45 mm Hg; sunki plautinė hipertenzija; ligonis neužlipa į antrą aukštą; sunki gretutinė liga (komplikuotos eigos cukrinis diabetas, aktyvi tuberkuliozė, sunki arterinė hipertenzija, periferinė kraujagyslių liga ir kt.). Operacinis gydymas yra labai rizikingas, kai miokardo infarktas įvyko per pastaruosius 6 mėnesius; yra daugiau kaip penkios skilvelinės ekstrasistolės, užregistruotos elektrokardiogramoje; yra prieširdinių ekstrasistolių, užregistruotų elektrokardiogramoje, nesinusinis širdies ritmas, ligonis yra vyresnis kaip 70 metų; PaO2 < 60 mm Hg; SaO2 < 90 proc.; DLCO < 60 proc. būtinojo dydžio; FEV1 1,1–2,4 l (rekomenduojama, kad prieš numatomą viso plaučio pašalinimą FEV1 būtų didesnis negu 2 l); VO2max < 15 ml/kg per min.; per 6 minutes ligonis nueina mažiau kaip 300 metrų; nesustojęs neužlipa laiptais į trečią (prieš numatomą plaučio skilties pašalinimą) ar į penką (prieš numatomą viso plaučio pašalinimą) aukštą. Kvėpavimo ir širdies kraujagyslių sistemų veiklos sutrikimo (komplikacijų) ir mirties riziką taip pat didina nutukimas, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas ir kt. Visuomet reikia prisiminti, kad operuojant gali paaiškėti, kad būtina atlikti didesnės apimties operaciją, negu buvo numatyta. Pneumektomija pablogina plaučių funkciją maždaug 30 proc., o lobektomija – apie 10 proc. Operuojant pašalinamas pirminis navikas ir kiek įmanoma daugiau (bet ne mažiau negu 6) sritinių limfmazgių, kurie ištiriami histologiškai. Remiantis šio tyrimo duomenimis, nusta- toma patologinė TNM stadija.
Chemoterapija. Sergant plaučių vėžiu galima tokia chemoterapija: 1) neoadjuvantinė, kuri skiriama prieš chirurginį ar spindulinį gydymą, norint sumažinti naviko masę, padidinti operacinio ar spindulinio gydymo veiksmingumą; 2) adjuvantinė, kuri skiriama po operacijos ar spindulinės terapijos, siekiant sunaikinti likusias navikines ląsteles ir (ar) užkirsti kelią mikrometastazėms išplisti; 3) paliatyvi, kuri skiriama ligoniams, sergantiems išplitusios stadijos plaučių vėžiu, gydyti, norint prailginti ligonių gyvenimo trukmę, susilpninti naviko sukeltus simptomus. Biologinei terapijai skiriami vaistai, kurie sąveikauja su navikinės ląstelės molekuliniais elementais. Jie blokuoja signalų, reguliuojančių ląstelės dalijimąsi, perdavimo kelius ir kitus karcerogenezės etapus. Nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti gali būti skiriama fermento tirozino kinazės inhibitorių (erlotinibo, gefitinibo ar kito), anaplazinės limfomos kinazės receptorių inhibitorių (krizotinibo ar kito), angiogenezės inhibitorių (bevacizumabo ar kito). Nesmulkių ląstelių plaučių vėžio chemoterapijos pagrindas yra platinos preparato (cisplatinos ar karboplatinos) ir trečios kartos antinavikinio vaisto (docetakselio, gemcitabino, paklitakselio, pemetreksedo ar vinorelbino) derinys (4–6 kursai). Visų šių vaistų derinių veiksmingumas panašus (derinio, kuriame yra cisplatina veiksmingumas didesnis, negu derinio, kuriame yra karboplatina). Kitas galimas derinys – cisplatina ir etopozidas. Jei ligonis netoleruoja platinos turinčio vaisto, gali būti skiriama vieno trečios kartos antinavikinio vaisto. Jei aptikta EGFR mutacijų, skiriama tirozino kinazių inhibitorių, jei ALK geno mu- tacijų – ALK inhibitorių. Jei liga progresuoja – gali būti skiriamas antros eilės chemoterapinis gydymas docetakseliu, pemetreksedu, erlotinibu, krizotinibu arba kitais vaistais iš pirmos eilės gydymui skiriamų schemų, jei jie anksčiau nebuvo skirti. Trečios eilės chemoterapijai gali būti skiriama erlotinibo. Nesmulkių ląstelių plaučių vėžio pirmos eilės chemoterapijos veiksmingumas yra apie 20– 40 proc., antros eilės – mažesnis negu 10 proc. Nerūkantiems ligoniams plaučio vėžio gydymas chemoterapija yra veiksmingesnis negu vis dar rūkantiems. Manoma, kad taip yra dėl skirtingų vėžio biologinių savybių (genų mutacijų ir kt.). Pastaraisiais metais gaunama vis daugiau įrodymų, kad ligoniams, kurių būklė pagal ECOG skalę yra 0–1 balai, po pirmos eilės (jei ji buvo veiksminga) paskyrus tęstinį gydymą pemetreksedu (sergantiems ne plokščių ląstelių plaučių vėžiu) arba erlotinibu (sergant visų histologinių tipų plaučių vėžiu) išgyvenamumas pagerėja. Kai kuriais atvejais, kai yra potencialiai rezektabilus didelis II B ar III A nesmulkių ląstelių plaučių vėžys, galima indukcinė (neoadjuvantinė) chemoterapija iki operacinio gydymo. Tačiau indukcinė chemoterapija didina pooperacinių komplikacijų riziką. Smulkių ląstelių plaučių vėžio chemoterapijos pagrindą sudaro cisplatinos (arba karboplatinos) ir etopozido derinys (4–6 gydymo kursai). Jei ligos progresavimas ar atkrytis įvyko po 6 ar daugiau mėnesių, galima vėl pakartotinai taikyti pirmos eilės chemoterapijos metu vartotų vaistų schemą arba skirti kitus alternatyvius vaistus. Jei liga progresuoja ar įvyko atkrytis praėjus 2–6 mėnesiams po pirmos eilės chemoterapinio gydymo baigimo, rekomenduojama antros eilės chemoterapija topotekanu arba ciklofosfamido, doksorubicino ir vikristino deriniu. Jei ligos progresavimas ar atkrytis įvyko per 2 mėn. po pirmos eilės chemoterapinio gydymo baigimo, rekomenduojama skirti antros eilės chemoterapijos vaistą, tačiau nėra sutarta kurį iš vaistų reikėtų pasirinkti. Antros eilės chemoterapinis gydymas tęsiamas, kol jis yra veiksmingas arba atsiranda sunkus nepageidaujamas vaistų poveikis. Smulkių ląstelių plaučių vėžio chemoterapijos pirminis veiksmingumas yra pakankamai didelis (daugumai ligonių), tačiau bendra išgyvenamumo trukmė yra maža, nes liga dažniausiai greitai atsinaujina, o pats navikas tampa atsparus chemoterapijai. Chemoterapija dažniausiai sukelia nemažai nepageidaujamų reiškinių – įvairaus sunkumo anemiją, trombocitopeniją, leukopeniją, neutropeniją, pykinimą, vėmimą, stomatitą, viduriavimą, toksinę mirtį, nuovargį, infekciją, nuplikimą, neuropatiją, vietinį toksinį poveikį vaisto patekus iš kraujagyslės į aplinkinius audinius ir kt. Daugumą antinavikinių vaistų reikia lėtai (0,5–3,0 val.) lašinti į veną, užtikrinant pakankamą skysčių kiekį organizme (konkrečios vaistų vartojimo rekomendacijos nurodomos patvirtintuose jų aprašuose). Labai dažnai skiriama vėmimą slopinančių vaistų, gliukokortikosteroidų. Dažniausiai pykinimą ir vėmimą sukelia šie vaistai (nurodoma dažnio mažėjimo tvarka): dažnai – cisplatina, karboplatina, ciklofosfamidas, doksorubicinas, irinotekanas, retai – topotekanas, gemcitabinas, docetakselis, paklitakselis, etopozidas, pemetreksedas, vinkristinas, vinorelbinas, bevacizumabas, gefitinibas, erlotinibas. 

Radioterapija. Dažniausiai radioterapija skiriama po operacinio gydymo (jeigu jis buvo atliktas). Bendrai pripažintos vienos spindulinio gydymo schemos nėra. Gydymo būdas (bendroji dozė, vienos frakcijos dozė, spinduliavimo dažnis ir kt.) priklauso nuo konkretaus atvejo ir turimos įrangos, kuri kiekvienais metais tobulėja ir leidžia taikyti modernius švitinimo metodus (intensyvumą moduliuojančią radioterapiją ir kt.). Plaučių vėžio spinduliniam gydymui paprastai skiriama 60–70 grėjų (Gy) dozė per 6–7 savaites. Perspektyviu laikomas hiperfrakcionuoto švitinimo būdas – 54 Gy per 12 dienų. Sergant smulkių ląstelių vėžiu, ligos remisijos metu skiriamas profilaktinis galvos smegenų švitinimas – 25–30 Gy per 1–2 savaites.  Kartais (kai yra potencialiai rezektabilus II B ar III A stadijos navikas) radioterapija skiriama prieš operaciją (indukcinė radioterapija), kai norima sumažinti naviko dydį. Tačiau tokiu atveju operuoti rekomenduojama po 4–5 savaičių. Kai yra v. cava superior spaudimo požy- mių, atsinaujina kraujo iškosėjimas, skiriama paliatyvi radioterapija. Radioterapijos sukeliami nepageidaujami reiškiniai pasitaiko palyginti retai. Tai radiacinis pneumonitas, mediastinitas, perikarditas, stemplės pažeidimas ir kt.
Endobronchinis plaučių vėžio gydymas. Bronchologiniai gydymo metodai gali būti naudojami labai ankstyvam ir vietiškai išplitusiam vėžiui gydyti. Kai yra paviršinis plokščiųjų ląstelių vėžys (CIS stadija), paprastai rekomenduojama fotodinaminė terapija, alternatyva – krioterapija, brachiterapija (endobronchinė radioterapija) ar aukšto dažnio elektrokoaguliacija, argono plazmos koaguliacija. Kai kurie autoriai mano, kad lazerio terapija ankstyvojo vėžio gydymui netinkama. Jei nėra galimybės taikyti endobronchinių gydymo metodų, ligoniui, kuriam yra didelio laipsnio displazija ar CIS, būtina kas 3–6 mėn. kartoti bronchoskopiją, siekiant įvertinti pokyčių dinamiką. Kai išplitęs plaučių vėžys užkemša stambiuosius bronchus, skiriamos paliatyvios gydymo priemonės. Jomis siekiama kuo ilgiau išsaugoti trachėjos ir stambiųjų bronchų praeinamumą. Gali būti atliekamas kvėpavimo takų bužavimas, brachiterapija, aukšto dažnio elektrokoaguliacija, fotodinaminė terapija, koaguliacija argono plazma, krioterapija, lazerio terapija, bronchų plėtikliai (stentai) ir kt. 

Kitas gydymas. Kai kuriems ligoniams, sergantiems bronchoalveoliniu plaučių vėžiu, bronchorėją sumažina indometacino inhaliacijos (2,0 ml, t. y. 25 mg 3–6 kartus per parą). Esant kvėpavimo nepakankamumui, skiriama deguonies. Kai reikia, skiriama kitų vaistų – analgetikų, gliukokortikosteroidų, vėmimą slopinančių vaistų (ondansetrono, granisetrono, tro- pisetrono), epoetino ir kt.
Gydymo poveikio vertinimas. Plaučių vėžio gydymo veiksmingumą rekomenduojama vertinti pagal krūtinės ląstos kompiuterinės tomografijos duomenis. Metastazių atsiradimui ir dinamikai vertinti atliekami ir kitų organų vaizdiniai tyrimai. Vertinat plaučių vėžio dinamiką rekomenduojama vadovautis RECIST (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijais. Pagal šiuos kriterijus vertinami išmatuojamieji ir neišmatuojamieji pokyčiai. Išmatuojamiems kriterijams priskiriami didesni kaip 10 mm (matuojant ilgojoje ašyje) židiniai organuose ir limfmazgiai, kurie trumpojoje ašyje yra didesni negu 15 mm. Išmatuojamiems pokyčiams gali būti priskiriamos ir metastazės kauluose, jeigu jose yra minkštųjų audinių komponentas. Vertinimui rekomenduojama pasirinkti iki dviejų išmatuojamų židinių viename organe, iš viso iki penkių išmatuojamų židinių. Pasirenkant vertinti židinius taikinius svarbu, kad pokytis būtų lengvai išmatuojamas ir atkartojamas stebint jo dinamiką. Neišmatuojamiems pokyčiams priskiriami: limfangitas, smulkios metastazės, skystis perikardo ar pleuros ertmėje. Ligos progresavimas yra tuomet, kai visų išmatuojamų židinių taikinių dydžių suma padidėja bent 20 proc., bet ne mažiau kaip 5 mm, palyginti su tyrimu, kai buvo nustatyta mažiausia taikinių matmenų suma (vadinamuoju nadyru). Vieno arba daugiau naujų židinių atsiradimas taip pat vertinamas kaip ligos progresavimas. Neišmatuojamų pokyčių vertinimas yra kokybinis (yra ar nėra) ir kartais gali būti gana subjektyvus. Teigiamas atsakas į gydymą gali būti: 1) visiškas, kai visi matuojami židiniai taikiniai išnyksta, o visi patologiniai limfmazgiai sumažėja iki 10 mm arba 2) dalinis, kai visų matuojamų židinių taikinių dydžių suma sumažėja ne mažiau kaip 30 proc., palyginti su pradinio tyrimo duomenimis. Vis daugėja duomenų, kad naviko augimą (mažėjimą) galima tiksliau vertinti ne pagal jo skersmens, o pagal tūrio (angl. volume) pokyčius. Pavyzdžiui, naviko dydžio padidėjimas nuo 8 mm iki 10 mm atitinka tik 25 proc. skerspjūvio padidėjimą, tačiau tuo pat metu beveik dvigubą tūrio padidėjimą (nuo 268 mm3 iki 524 mm3). Naviko dydžio padidėjimas nuo 5,35 mm iki 5,78 mm atitinka 8 proc. skerspjūvio padidėjimą, tačiau 25 proc. tūrio padidėjimą (nuo 80 mm3 iki 100 mm3).

Plaučių vėžiu sergančių ligonių stebėsena. Kiekvienam plaučių vėžiu sergančiam ligoniui po radikalaus ar neradikalaus gydymo turi būti sudaromas individualus tolesnės stebėsenos planas. Nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu sergančius ligonius rekomenduojama patikrinti praėjus 1–2 mėn. po radikalaus gydymo. Šio patikrinimo tikslas – aptikti galimas radikalaus gydymo sukeltas komplikacijas. Jei po radikalaus nesmulkių ląstelių plaučių vėžio gydymo ligonių funkcinė būklė išlieka gera, pirmuosius dvejus metus juos rekomenduojama tirti kas 4–6 mėn., o vėliau – vieną kartą per metus iki 5 metų. Šio patikrinimo tikslas yra aptikti galimą naviko atsinaujinimą, antrą pirminį plaučių vėžį. Nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu sergančius ligonius reikėtų ste- bėti kas 3 mėnesius. Smulkių ląstelių plaučių vėžiu sergančius asmenis rekomenduojama stebėti kas 2 mėn., antruosius ir trečiuosius metus – kas 3 mėn., ketvirtuosius ir penktuosius – kas 6 mėn., vėliau – vieną kartą per metus. Kaskart ligoniui apsilankius reikėtų atlikti klinikinį ištyrimą ir krūtinės ląstos kompiuterinę tomografiją (pasirenkamasis metodas) arba dviejų krypčių rentgenografiją, o pagal poreikį – ir kitos lokalizacijos vaizdinius tyrimus.

Prognozė. Ligos prognozę lemia morfologinė vėžio forma, jo išplitimo laipsnis, galimybė skirti tam tikrus gydymo būdus. Ligonio, sergančio nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, išgyvenamumo prognozė yra geresnė negu sergančio smulkių ląstelių plaučių vėžiu. Kuo vėžio diferenciacijos laipsnis didesnis, tuo ligos prognozė geresnė. Plokščių ląstelių plaučių vėžio prognozė yra geriausia, o nediferencijuoto – blogiausia. Svarbiausi geresnio išgyvenamumo sergant plaučių vėžiu prognoziniai veiksniai yra mažesnė ligos stadija pagal TNM klasifikaciją, klinikinių ligos simptomų nebuvimas, geresnė funkcinė būklė pagal ECOG skalę (0 arba 1 balas), normalus (nemažėjantis) kūno svoris, jaunesnis ligonio amžius, nerūkymas, normalios kraujo trombocitų skaičiaus, C reaktyviojo baltymo (CRB), laktato dehidrogenazės (LDH) aktyvumo, albumino, hemoglobinino ir kalcio koncentracijų vertės. Blogos prognozės požymiai yra sisteminiai plaučių vėžio simptomai (svorio kritimas, anoreksija, nuovargis), metastazės kepenyse ar smegenyse, tiesioginis naviko plitimas į tarpuplautį, neradikali plaučių vėžio šalinimo operacija, sunki gretutinė liga (dažniausiai – lėtinė obstrukcinė plaučių liga, koronarinė širdies liga). Pateiksime bendrą ligonių, sergančių plaučių vėžiu, prognozę. 80 proc. naujai išaiškintų plaučio vėžio atvejų jau yra negalimi operuoti. Dauguma tokių ligonių miršta per 3 metus, tik 2–3 proc. išgyvena ilgiau kaip 5 metus. Iš 20 proc. operuotų ligonių trečdalis išgyvena ilgiau kaip 5 metus. Dabar bendrasis 1, 3 ir 5 metų išgyvenamumas Europos šalyse yra atitinkamai apie 30 proc., 12 proc. ir 10 proc. Bendrasis 5 metų išgyvenamumas JAV – apie 15 proc., Lietuvoje 5 metų išgyvenamumas sergant nesmulkių ląstelių vėžiu yra beveik 9 proc., o sergant smulkių ląstelių – 4 proc. Penkerių metų išgyvenamumo prognozė, kai yra simptomų nesukelianti plaučių vėžio eiga, yra apie 20 proc., tik pirminio naviko simptomai – apie 10 proc., paraneoplazinių sindromų simptomai – apie 5 proc., metastazės – 0 proc. Duomenys apie tinkamai (pagal šiuolaikines rekomendacijas) gydomų ligonių, sergančių nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, penkerių metų išgyvenamumo prognozę, priklausančią nuo tarptautinės plaučių vėžio stadijų klasifikacijos, labai skiriasi. Lietuvos rodikliai yra maždaug tokie: I stadija – apie 34 proc., II stadija – 15 proc., III stadija – 5 proc., IV stadija – 1 proc. Gydomų smulkių ląstelių vėžiu sergančių ligonių penkerių metų gyvenimo trukmė, kai liga yra neišplitusi – 7–10 proc., išplitusi – mažiau negu 3 proc. Jei plaučių vėžį komplikuoja navikinės kilmės eksudacinis pleuritas, 3 mėn. gyvena apie 50 proc., o 12 mėn. – apie 3 proc. ligonių.
Negydomo I ar II stadijos nesmulkių ląstelių plaučių vėžio atveju vidutinė gyvenimo trukmė yra 10 mėn., III stadijos – 5 mėn., IV – 3 mėn. Negydomų smulkių ląstelių plaučių vėžiu sergančių ligonių gyvenimo trukmės mediana yra apie 7 savaitės. Vis dėlto individuali plaučių vėžio prognozė yra nenuspėjama.

Plaučių vėžio profilaktika. Yra duomenų, kad daržovių ir vaisių, ypač tų, kuriuose gausu karotenų, β karoteno (vitamino A provitamino) – geltonos, oranžinės ir tamsiai žalios spalvos daržovių ir vaisių, taip pat lapinių daržovių, pomidorų ir maisto produktų, kuriuose gausu α tokoferolio (vitamino E formos), t. y. augalinių aliejų, grūdų, riešutų ir kt., taip pat reguliarus žaliosios arbatos vartojimas gali sumažinti plaučių vėžio riziką. Tačiau svarbiausia plaučių vėžio profilaktika – nerūkyti. Papildomai vartojami antioksidantai (acetilcisteinas), sintetiniai vitaminai C, E (α tokofero- lis), folio rūgštis ar selenas neapsaugo rūkalių nuo plaučių vėžio. Tyrimai rodo, kad papildomai vartojami vitaminas A ir β karotenas gali skatinti plaučių vėžį, o vitaminas C oksidacijos procesus. Todėl sintetiniai vitaminai ir papildai plaučių vėžio profilaktikai nerekomenduojami. 

Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas / parengta vadovaujant Edvardui Danilai

Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2015 m. – 989 p.