Vaistų sukeliami plaučių ir apatinių kvėpavimo takų pažeidimai

Etiologija ir patogenezė. Daugėja vaistų sukeliamų plaučių komplikacijų. Žinoma daugiau kaip 380 vaistų, pažeidžiančių apatinius kvėpavimo takus ir plaučius. Komplikacijų mechanizmai skirtingi ir dar nepakankamai ištirti. Tik apie 25 proc. vaistų sukeltų apatinių kvėpavimo takų ir plaučių pažeidimų priežastis yra alergija. Nepageidaujamą vaistų poveikį plaučiams gali lemti vaistų išskiriami aktyvūs deguonies junginiai (bleomicinas), sutrikusi fosfolipidų apykaita alveoliniuose makrofaguose (amiodaronas), tiesioginis citotoksinis poveikis alveolių kapiliarinei membranai (citostatikai, amiodaronas), susidarę antinukleariniai antikūnai (hidralazinas, izoniazidas, penicilaminas, prokainamidas).

Pažeidimo tipai. Vaistų sukeliamų plaučių pažeidimų formos yra įvairios. Tas pats vaistas gali sukelti skirtingus kvėpavimo takų ir plaučių pažeidimus, kurie pasireiškia įvairiais klinikiniais ir rentgeniniais simptomais.

Diagnostikos kriterijai. Diagnozuoti vaistų sukeltus plaučių pažeidimus labai sunku, nes ligos klinikiniai, laboratoriniai, instrumentiniai, net ir plaučių patologiniai morfologiniai simptomai (makrofagų, limfocitų ar eozinofilų infiltratai, granulomos, gigantinės ląstelės alveolėse ir intersticiniame plaučių audinyje, obliteruojantis bronchiolitas, pneumofibrozė) dažniausiai yra nespecifiniai. Todėl, diagnozuojant vaistų sukeltą plaučių pažeidimą, labai svarbu paneigti kitas priežastis – infekciją (ypač Pneumocystis jirovecii, tai viena iš priežasčių, dėl kurių šiems ligoniams būtina atlikti bronchoalveolinį lavažą), širdies nepakankamumą (reikia atlikti širdies ultragarsinį tyrimą, ištirti smegenų natriurezinio peptido (BNP) koncentraciją kraujyje), įvertinti gretutines ligas (intersticinius plaučių pokyčius gali sukelti sisteminė jungiamojo audinio liga, neoplazija ir kt.). Diagnozuojant vaisto sukeltą plaučių pažeidimą labai svarbus kriterijus yra plaučių būklės gerėjimas ar susinorminimas nutraukus vaisto vartojimą. Vaistų sukeltų nepageidaujamų (nepalankių) reakcijų (NRV) priežastinis ryšys gali būti tikras, tikėtinas, galimas („tik galimas“ prasme), mažai tikėtinas („beveik tikrai negalimas“ prasme), įvertinti neįmanoma, (kol kas) nežinomas. Intersticinė plaučių liga. Vaistai gali sukelti poūmę ar lėtinę intersticinę pneumoniją, plaučių fibrozę, eozinofilinę pneumoniją, organizuojančią pneumoniją, difuzinį kraujavimą į alveoles. Numatyti, kuriems ligoniams vaistai pažeis plaučius sukeldami intersticinę plaučių ligą, neįmanoma, tačiau esama žinomų rizikos veiksnių. Kai kurių vaistų (amiodarono, bleomicino, karmustino, mitomicino) toksiškumas plaučiams priklauso nuo jų dozės. Intraveninis vaisto vartojimo būdas, dažnas jo skyrimas (kelis kartus per dieną) bei kelių pneumotoksiškumu pasižyminčių vaistų vartojimas vienu metu (pvz., gydant navikus polichemoterapija) taip pat padidina plaučių pažeidimo tikimybę. Svarbūs ir genetiniai veiksniai, pavyzdžiui, japonams gefitinibas sukelia intersticinę plaučių ligą gerokai dažniau negu kitų tautybių asmenims. Nors kepenys yra svarbiausias vaistus metabolizuojantis organas, tačiau plaučiuose taip pat yra daugelį fermentų apimanti sistema, todėl plaučiai yra svarbūs vaistų biologinei transformacijai ir aktyvinimui. Vaistai plaučius gali pažeisti tiesiogiai, savo metabolitais arba biologinio aktyvinimo produktais (pvz., aktyviais deguonies junginiais).  Pneumonitu paprastai susergama vartojant vaisto, rečiau – praėjus kelioms savaitėms ar mėnesiams po jo vartojimo. Ligonis skundžiasi dusuliu, kosuliu. Ligos simptomai sumažėja ir išnyksta nebevartojant vaisto. Vėl pradėjus jo vartoti, liga paūmėja. Plaučių rentgenogramose dažniausiai matoma difuzinių infiltracinių pokyčių. Bronchoalveolinio lavažo (BAL) skysčio tyrimas paprastai rodo CD8 limfocitinio alveolito požymius. Bronchoskopinė plaučių audinio biopsija indikuojama, jei būtina įsitikinti, kad nėra kitų plaučių ligų. Gydoma gliukokortikosteroidais. Intersticinę plaučių ligą dažniausiai sukelia amiodaronas, aukso preparatai, β adrenoreceptorių blokatoriai, bleomicinas, citostatikai (metotreksatas, mitomicinas, vinblastinas), granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius, hidrochloro tiazidas, kaptoprilis, nitrofuranai, penicilaminas, vaistai nuo epilepsijos (karbamazepinas, fenitoinas), statinai, sulfasalazinas, sulfonamidai.

Amiodarono sukeliamas plaučių pažeidimas. Amiodaronas yra vienas dažniausiai plaučius pažeidžiančių vaistų. Plaučiai paprastai pažeidžiami, kai jo vartojama daugiau kaip po 400 mg per parą ilgiau kaip 2 mėn. Plaučiai pažeidžiami 5–15 proc. amiodarono vartojančių asmenų. Tikslus pažeidimo mechanizmas nežinomas. Manoma, kad tai yra tiesioginis plaučių ląstelių fosfolipidų pažeidimas arba imuninės padidėjusio jautrumo reakcijos. Amiodarono toksiškumas plaučiams priklauso ne tik nuo jo dozės, bet ir nuo vartojimo trukmės. Amiodaronas kaupiasi audiniuose, todėl plaučių pažeidimas gali išryškėti praėjus net keliems mėnesiams po vaisto vartojimo nutraukimo. Amiodaronas gali sukelti įvairaus pobūdžio plaučių pažeidimą – alveolitą, difuzinį alveolių pažeidimą, obliteruojantį bronchiolitą su organizuojančia pneumonija, bronchų spazmą, difuzines alveolines kraujosruvas, eozinofilinius plaučių infiltratus, plaučių fibrozę, ūminio respiracinio distreso sindromą. Jei žmogus jau serga kuria nors plaučių liga, amiodarono sukelto plaučių pažeidimo rizika padidėja iki 9 kartų. Kliniškai amiodarono sukeltas plaučių pažeidimas gali būti panašus į stazinį širdies nepakankamumą, pneumoniją, plaučių arterijos trombinę emboliją. Dažniausiai ligoniai skundžiasi dusuliu, silpnumu, sausu kosuliu, karščiavimu, rečiau – pleuriniu krūtinės skausmu. Plaučių rentgenogramose ir kompiuterinėse tomogramose matomas matinio stiklo vaizdas ar difuzinė konsolidacija. Gali būti migruojančių infiltratų. Tiriant plaučių funkciją, nustatoma hipoksemija, restrikcinio ir (ar) obstrukcinio pobūdžio sutrikimas, sumažėjusi dujų difuzija plaučiuose. Tačiau restrikcija ir pablogėjusi dujų difuzija dažnai būna dėl pagrindinės širdies ligos (širdies nepakankamumo sukeltos plaučių stazės). Todėl prieš paskiriant gydymą amiodaronu rekomenduojama išsamiai įvertinti plaučių funkcijas, atlikti dujų difuzijos tyrimą, kad vėliau prireikus būtų galima įvertinti dinaminius pokyčius ir laiku įtarti toksinį amiodarono veikimą. BAL skysčio pokyčiai (limfocitozė, putotieji makrofagai ir kt.) bei plaučių biopsinės medžia- gos pokyčiai (lipoidinis pneumonitas) yra nespecifiniai. Tokie pat pokyčiai aptinkami ir ligoniams, vartojantiems amiodarono, bet kurių plaučiai nėra pažeisti. Todėl tokie radiniai amiodorono sukelto plaučių pažeidimo diagnozės patys savaime nepatvirtina. Diagnozė grindžiama kompleksinio tyrimo duomenimis (amiodaronas taip pat pažeidžia odą, skydliaukę, kepenis akis, nervų sistemą ir kt.), kai paneigiamos kitos galimos plaučių ligos priežastys. Pradžioje gydoma prednizolonu po 40–60 mg per parą, paskui dozė mažinama. Gali tekti gydyti kelis mėnesius ir ilgiau, kartais net 6–12 mėnesių. Apie 80 proc. ligonių plaučių funkcijos rodikliai ir radiologiniai požymiai gydant išnyksta, tačiau iki 5 proc. ligonių amiodarono sukeltas pneumonitas progresuoja iki ūminio respiracinio distreso sindromo, kai kuriems vystosi ryški pneumofibrozė. Atnaujinus amiodarono vartojimą arba per anksti nutraukus gydymą kortikosteroidais, galimas ligos atkrytis.

Statinų sukeliamas plaučių pažeidimas. Pastaraisiais metais publikuota naujų duomenų apie hidroksimetilgliutaril-koenzimo A inhibitorių (statinų) nepageidaujamą poveikį plaučiams. Pastebėta, kad šie vaistai gali sukelti ne tik kepenų funkcijos sutrikimą bei miopatijas, bet ir intersticinę plaučių ligą, pasireiškiančią fibroze arba matinio stiklo radiologiniu vaizdu, organizuojančia pneumonija. Pirmasis toks atvejis aprašytas 1995 metais. Pranešimų apie šį statinų poveikį daugėja. Statinai patys turi įtakos intersticiniam plaučių pažeidimui atsirasti, o eksperimentiniai tyrimai parodė, kad jie sustiprina bleomicino sukeltą plaučių audinio uždegimą ir fibrozę. Tiksliai nežinoma, kaip statinai pažeidžia plaučius. Manoma, kad toksinis poveikis randasi dėl to, kad statinai slopina fosfolipazes. Dėl to II tipo pneumocituose (kurie gamina surfaktantą), histiocituose ir endotelio ląstelėse kaupiasi fosfolipidų perteklius. Yra duomenų, kad statinai neigiamai veikia mitochondrijų metabolizmą. Manoma, kad statinai gali sukelti imuninį plaučių pažeidimą, nes jiems metabolizuojantis išsiskiria ląsteles pažeidžiantys aktyvūs deguonies junginiai. Dėl viduląstelinių antigenų išsiskyrimo suaktyvėja autoimuninės reakcijos, į plaučius priplūsta citotoksinių antikūnų, imuninių kompleksų, citotoksinių T limfocitų. Intersticinę plaučių ligą gali sukelti pravastatinas, simvastatinas, fluvastatinas, atorvastatinas ir kt. Statinų vartojimo nutraukimas greitai pagerina ligonių būklę. Gydymas kortikosteroidais ar imunosupresantais yra veiksmingas.

Eozinofiliniai plaučių infiltratai. Ligos simptomai – kosulys, švokštimas, karščiavimas, prakaitavimas – tokie pat, kaip ir kitos etiologijos eozinofilinių plaučių infiltratų. Rentgenogramose matoma infiltracinių periferinių plaučių dalių pokyčių. BAL skystyje – padidėjęs eozinofilų skaičius. Būtina paneigti kitas plaučių eozinofilijos priežastis (parazitų infekciją, uždegimines žarnų ligas, eozinofilinę granulomatozę su poliangitu ir kt.).
Pneumofibrozė. Ligonis skundžiasi progresuojančiu dusuliu. Plaučių rentgenogramose ir kompiuterinės tomografijos tyrimo metu diagnozuojama fibrozinių pokyčių. BAL skystyje būna daugiau neutrofilų arba neutrofilų ir limfocitų.
Plaučių edema. Vaistų sukeltos plaučių edemos eiga paprastai yra ūminė. Dažniausia priežastis – kapiliarų endotelio pažeidimas.
Bronchų obstrukcija. Dažniausiai bronchų spazmas ištinka ar sustiprėja jau sergant bronchine astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga. Rečiau vaistai lemia pirmąjį bronchų spazmo priepuolį. Kartais bronchų spazmas būna kartu su gerklų edema. Vaistų poveikis gali būti imuninis (anafilaksinė reakcija) ir neimuninis (sutrikusi konstrikcinių ir dilatacinių prostaglandinų pusiausvyra, sutrikęs arachidono rūgšties metabolizmas). Klinikinėje praktikoje dažnai susiduriama su poreikiu nuo širdies ir kraujagyslių ligos skirti β blokatorių ligoniams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis. Nors kai kuriems ligoniams β blokatoriai pasunkina bronchų obstrukciją, tačiau klinikinių tyrimų metaanalizė (2008 m.) parodė, kad kardioselektyvių β blokatorių (atenololio, bisoprololio, metoprololio) vartojimas nepablogino net sergančiųjų sunkia LOPL kvėpavimo funkcijos rodiklių, nepasunkino respiracinių simptomų. Paaiškėjo, kad šie vaistai yra saugūs vartoti ligoniams, sergantiems obstrukcinėmis plaučių ligomis. Jie patikimai sumažino šių ligonių mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Vis dėlto net ir kardioselektyvūs β blokatoriai, vartojami mažomis dozėmis, kai kuriems ligoniams gali sukelti ar pasunkinti bronchų obstrukciją. Todėl šiuos vaistus derėtų pradėti skirti nuo mažiausių dozių reguliariai stebint juos vartojančių ligonių kvėpavimo funkcijos rodiklius. Būtina informuoti ligonius apie galimą šių vaistų neigiamą poveikį kvėpavimo funkcijai, kad jie laiku atpažintų respiracinių simptomų blogėjimą ir kreiptųsi į gydytoją.

Lėtinis kosulys. Kosulį dažniausiai sukelia angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (kaptoprilis, enalaprilis ir kt.) bei angiotenzino II receptorių blokatoriai (sartanai). Kosi 15–30 proc. jų vartojančių žmonių, dažniau moterys. Kosulys paprastai prasideda pirmąją savaitę pradėjus vartoti vaistų, kartais gerokai vėliau (net po 6 mėnesių ar kelerių metų). Kosulio mechanizmas tiksliai nežinomas. Manoma, kad jį lemia bradikinino arba P substancijos, kuriuos suardo angiotenziną konvertuojantis fermentas, perteklius. Kosulys išnyksta praėjus nuo 1–4 dienų iki 4 savaičių, kai vaisto atsisakoma. Kosulį taip pat gali sukelti metotreksatas ir morfinas.
Tuberkuliozės reaktyvacija. Tuberkuliozės reaktyvaciją gali sukelti TNF inhibitoriai. Dažniausiai tuberkuliozės reaktyvacija įvyksta 3–6-ą vaisto vartojimo mėnesį.
Transfuzijų sukeliamas ūminis plaučių pažeidimas. Tai gyvybei pavojingas plaučių pažeidimas, kurį gali sukelti bet kurio kraujo komponento transfuzija. Dažniausiai sukelia kraujo, eritrocitų, šviežiai šaldytos plazmos ir trombocitų transfuzija. Plaučių pažeidimą gali sukelti net 10–15 ml kraujo ar jo komponentų transfuzija. Pasitaiko maždaug 0,2 proc. recipientų. Transfuzijų sukeliamas ūminis plaučių pažeidimas gali būti imuninės (dėl antikūnų susidarymo) ir neimuninės (dėl biologiškai aktyvių perpilamo kraujo medžiagų) kilmės. Plaučių pažeidimą predisponuoja dirbtinė plaučių ventiliacija, sepsis, šokas, kraujo liga, operacija ir kt. Transfuzijų sukeliamas ūminis plaučių pažeidimas pasireiškia transfuzijos metu arba per 6 val. po jos. Krūtinės ląstos rentgenogramose matomas difuzinis abiejų plaučių oringumo sumažėjimas. Gydymas simptominis. Dažniausiai būtina dirbtinė plaučių ventiliacija. Prognozė dažniausiai gera – apie 80 proc. atvejų ligonių būklė pagerėja per 2–4 paras. Mirštamumas yra apie 10 proc. 

Klinikinė pulmonologija, ketvirtasis papildytas leidimas / parengta vadovaujant Edvardui Danilai

Vilnius: UAB „Vaistų žinios“, 2015 m. – 989 p.